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Une nouvelle sonde chimique pour la biologie cellulaire

 

Une collaboration entre l’Unité de chimie organique (CNRS/Institut Pasteur) et l’unité Virologie (CNRS/Institut Pasteur) a permis d’identifier une nouvelle série de molécules capables d’inhiber une enzyme impliquée dans la réponse immunitaire innée contre le virus de la rougeole. Ce composé vient d’être certifié en tant que sonde chimique agissant spécifiquement sur la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) humaine par le consortium public-privé « Structural genomic consortium » (SGC).


© Institut Pasteur


Une méthode souvent utilisée dans la recherche médicale consiste à altérer sélectivement un processus biochimique cellulaire afin de mettre en évidence sa fonction spécifique, par exemple dans le développement d’une pathologie. Les molécules qui sont capables d’avoir une telle action sélective sont appelées sondes chimiques. Une nouvelle sonde chimique, qui inhibe une enzyme impliquée dans la réponse immunitaire innée contre le virus de la rougeole, a été identifiée grâce à une collaboration à l’Institut Pasteur entre l’Unité de chimie organique et l’unité Virologie.

Le point de départ a été la recherche de voies d’accès à des séries de nouvelles entités chimiques (aujourd’hui référencées dans la Chimiothèque nationale du CNRS). À la suite de ces campagnes de synthèses financées par la région Ile-de-France, un criblage phénotypique a montré que certaines de ces nouvelles molécules étaient capables de bloquer efficacement la réplication du virus de la rougeole. La poursuite de ce travail a permis non seulement d’optimiser cet effet biologique mais aussi d’en identifier le mécanisme. Ainsi, parmi ces composés, l’IPP/CNRS-A017 est un inhibiteur très efficace de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) humaine, une enzyme clé pour la réplication du virus.

Le composé IPP/CNRS-A017 s’avérant trop peu stable pour envisager d’en faire un médicament, les chercheurs ont tout de même obtenu qu’il soit certifié en tant que sonde chimique par le consortium public-privé « Structural Genomic Consortium » (SGC). Ce consortium européen a ainsi validé l’activité et la sélectivité du IPP/CNRS-A017, qu’il met à la disposition de la communauté scientifique en tant que sonde chimique. « Nous pensons que, grâce à sa sélectivité, il peut devenir un outil de recherche très utile en biologie cellulaire », indique Yves L. Janin, directeur de recherche au sein de l’unité de chimie organique. En s’inspirant du même type de structures chimiques et en utilisant des données cristallographiques très récentes6, la synthèse d’une nouvelle série d’entités chimiques présentant la même activité, mais plus stables métaboliquement, visera cette fois à développer un médicament contre certaines maladies auto-immunes.

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